Среднекубатурный неоклассик Honda подвергся наибольшей переработке с 2019 года, когда он получил нео-ретро дизайн. В 2021 году изменения включают новую подвеску, двигатель Евро-5 и дополнительные цвета, также была изменена посадка водителя.

Мотоцикл сохранил стилистику «нео спорт-кафе». Это логично, ведь с 2019-го прошло совсем немного времени, визуальные изменения CB650R 2021 модельного года незначительны. Боковая облицовка между бензобаком и радиатором стала ещё меньше, а над задним колесом теперь установлен стальной подкрылок взамен пластикового.  Не обошлось без новых цветов, мотоцикл будет доступен в антрацитово-сером, матово-чёрном, вишнёво-красном и тёмно-синем.

Самое большое усовершенствование конструкции — новая перевёрнутая 41-миллиметровая передняя вилка Showa Separate Function Big Piston с раздельными функциями перьев и технологией Showa Dual Bending Valve, которая стала легче, её установка улучшит контакт переднего колеса с дорогой.

Приборная панель предыдущего поколения  CB650R была откровенно маленькой, с неё было не удобно считывать информацию. Инженеры Honda учли это, новая «приборка» стала больше и изменила угол наклона, теперь показания спидометра, тахометра, одометра, топливомера, индикатора включённой передачи и часов намного легче воспринимать.

Руль устанавливается теперь с наклоном назад в 35° вместо прежних 3°. Это улучшит контроль над мотоциклом, в том числе на малой скорости и при совершении разворотов.

Под седлом (его высота составляет 810 мм) теперь есть USB-разъём типа «С», его наличие позволит заряжать гаджеты во время движения.

На мотоцикл по-прежнему устанавливается водяная 16-клапанная рядная «четвёрка» с 95 л. с. и 63 Н-м. Ёмкость топливного бака Honda CB650R — 15,4 литра, средний расход топлива составляет 4,9 литра на 100 километров. Снаряжённый вес мотоцикла — 202,5 килограммов, у него полностью светодиодная оптика.